DOLOR
El dolor es un componente de
prácticamente todas las patologías clínicas, y su manejo es un
imperativo clínico primario. Los opioides son un pilar en el tratamiento del dolor
agudo, pero en los últimos años se ha cuestionado la eficacia y la seguridad de
su utilización a largo plazo para tratar el dolor crónico, ya que han aumentado
los casos de adicción y muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un
tratamiento de primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más
conservador puede incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID (Fármaco antiinflamatorio no esteroideo), los
anticonvulsivos y los antidepresivos.
El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con los productos que se encuentran en el opio, palabra derivada de opos que es la palabra griega para “jugo”; los opioides naturales se derivan de la resina de la adormidera, Papaver somniferum.
Los opioides incluyen los alcaloides naturales vegetales,
como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un
opioide es cualquier agente que tiene las propiedades funcionales y
farmacológicas de un opioide. Los opioides endógenos son ligandos naturales
para los receptores de opioides que se encuentran en los animales. El término
endorfina no sólo se usa como sinónimo de péptidos opioides endógenos, sino que
también se refiere a un opioide endógeno específico, la β-endorfina.
El término narcótico se deriva
de la palabra griega narkotikos, para “entumecimiento” o “estupor”.
Aunque el término narcótico originalmente se refería a cualquier droga que
indujera narcosis o sueño, la palabra se ha asociado con los opioides y se usa
a menudo en un contexto legal para referirse a sustancias con abuso o potencial
adictivo.
Péptidos opioides endógenos
Una molécula biológica que se
encuentra dentro del cerebro, que actúa a través de un receptor opioide, es un
opioide endógeno. Los precursores peptídicos opioides son una familia proteica
definida por la prohormona de la que se derivan.
Se han identificado varias familias distintas de péptidos opioides
endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Estas
familias tienen varias propiedades comunes:
• Cada una deriva de una
proteína precursora distinta, pre-POMC, preproencefalina y preprodinorfina,
respectivamente, cada una codificada por un gen correspondiente.
• Cada precursor está sujeto a
clivajes complejos por distintas enzimas tipo tripsina y a una variedad de
modificaciones postraduccionales que dan como resultado la síntesis de
múltiples péptidos, algunos de los cuales son activos como opioides.
• La mayoría de los péptidos
opioides con actividad en un receptor comparten la secuencia amino terminal
común de Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met o Leu), seguida por diversas extensiones
C-terminales que producen péptidos de 5-31 residuos; las endomorfinas, con
diferentes secuencias terminales, son excepciones.
• No todas las células que
producen un precursor de prohormona opioide almacenan y liberan la misma mezcla
de péptidos opioides; esto es el resultado del procesamiento postraduccional
diferencial secundario a variaciones en el complemento celular de peptidasas
que producen y degradan los fragmentos opioides activos.
• El procesamiento de estos
péptidos se ve alterado por las demandas fisiológicas, lo que conduce a la
liberación de una mezcla diferente de péptidos derivados de la traducción por
una célula dada en diferentes condiciones.
• Los péptidos opioides se
encuentran en el plasma y reflejan la liberación de los sistemas secretores,
como la glándula hipófisis y las suprarrenales, y por tanto no reflejan la
liberación neuroaxial. Por el contrario, los niveles de estos péptidos en el
cerebro/médula espinal y en el CFS surgen de los sistemas neuroaxiales y no de
los sistemas periféricos.
Proopiomelacortina
El principal péptido opioide
derivado de POMC es el potente agonista opioide β-endorfina. La secuencia de
POMC también se procesa en una variedad de péptidos no opioides, que incluyen
ACTH, α-MSH y β-LPH. Aunque la β-endorfina contiene la secuencia de
met-encefalina en su extremo amino terminal, por lo general no se convierte en
este péptido.
Proencefalina
La prohormona contiene
múltiples copias de met-encefalina, así como una única copia de leu-encefalina.
Los péptidos de proencefalina están presentes en áreas del CNS que se cree que
están relacionadas con el procesamiento de la información del dolor (p. ej.,
asta dorsal de la médula espinal, el núcleo espinal del trigémino y el PAG); a
la modulación del comportamiento afectivo (p. ej., amígdala, hipocampo, locus
ceruleus y la corteza cerebral frontal; a la modulación del control motor (p.
ej., núcleo caudado y globus pallidus; a la regulación del sistema nervioso
autónomo (p. ej., médula oblongada) y a las funciones neuroendocrinológicas (p.
ej, eminencia media). Los péptidos de la proencefalina también se encuentran en
las células de cromafina de la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y
en las glándulas exocrinas del estómago y el intestino. Los productos
proencefalinos circulantes se consideran derivados en gran parte de estos
sitios.
Prodinorfina
La prodinorfina contiene tres
péptidos de diferentes longitudes que comienzan con la secuencia
leu-encefalina: dinorfina A, rimorfina (dinorfina B) y neoendorfina. El péptido
nociceptínico u orfanina FQ (ahora denominado N/OFQ) comparte una similitud
estructural con la dinorfina A. Los péptidos derivados de prodinorfina se
distribuyen ampliamente en neuronas y, en menor medida, en astrocitos en todo
el cerebro y la médula espinal; con frecuencia se encuentran coexpresados con
otros precursores peptídicos opioides.
Endomorfinas
Los péptidos de endomorfinas pertenecen
a una nueva familia de péptidos que incluyen endomorfina 1 (Tir-Pro-Trp-Fe-NH2)
y endomorfina 2 (TirPro-Fe-Fe-NH2). Las endomorfinas tienen una estructura
atípica y muestran selectividad hacia el MOR.
Receptores de opioides
Las tres clases de receptores
de opioides (MOR, DOR y KOR) comparten homologías de secuencia extensas
(55-58%) y pertenecen a la familia de los GPCR con rodopsina. Los receptores
opioides aparecen temprano en la evolución de los vertebrados.
Como se define por la
distribución de la proteína del receptor, el mensaje, la unión del ligando y
los efectos farmacológicos iniciados por las moléculas opioides, todos los
receptores opioides están ampliamente distribuidos en la periferia y el
neuroeje en el soma y los terminales de las células neuronales. Menos apreciada
es la presencia de sitios de unión a opioides en una variedad de células no
neuronales, que incluyen tipos de células de macrófagos (microglía periférica y
central) y astrocitos y en el sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal.
Agonistas
Se han desarrollado agonistas altamente
selectivos para los tres sitios de unión (p. ej., DAMGO para MOR, DPDPE para
DOR y U-50,488 para KOR). Tabla 20-2
 |
| +: agonista; –: antagonista; P: agonista parcial. En potencia: + < ++ < +++ a Prototípico preferente μ. b Prototípico preferente δ. c Prototípico preferente κ. |
Es un hecho que todos los
agonistas clínicamente útiles están dirigidos al receptor μ. Los ligandos que
se unen específicamente, pero tienen actividad intrínseca limitada se denominan
agonistas parciales; para MOR, uno de tales ligandos es la buprenorfina.
Antagonistas
Los antagonistas opioides
comúnmente utilizados, como la naloxona o la naltrexona, son panantagonistas
con afinidad por todos los receptores opioides conocidos.
Efectos de la activación aguda y crónica del receptor opioide
Además del previsto alivio del
dolor, la ocupación agonista de los receptores de opioides durante intervalos a
corto y largo plazos conduce a la pérdida del efecto, con propiedades
distinguibles relacionadas con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia.
Desensibilización
Frente a una activación
transitoria (de minutos a horas), se produce tolerancia o desensibilización
aguda que es específica para ese receptor y desaparece con un curso temporal
paralelo al aclaramiento del agonista.
La desensibilización a corto
plazo probablemente involucra la fosforilación de los receptores que resulta en
un desacoplamiento del receptor de su proteína G o la internalización del
receptor.
Tolerancia
La tolerancia a los opioides
se refiere a una disminución en la efectividad aparente del agonista opioide
con administración agonista continua o repetida (durante días a semanas), que,
después de la eliminación del agonista, desaparece durante varias semanas. Esta
tolerancia se refleja en una reducción en el efecto máximo alcanzable o un
cambio en la curva de dosis-respuesta. Este fenómeno se puede manifestar a
nivel de la cascada intracelular (p. ej., inhibición reducida de la AC) y a
nivel del sistema orgánico (p. ej., pérdida de efectos sedantes y analgésicos).
Dependencia
La dependencia representa un
estado de adaptación manifestado por un síndrome de abstinencia que se produce
al interrumpir la exposición al fármaco (p. ej., debido a la abstinencia del
fármaco) o la administración de un antagonista (p. ej., naloxona). La
dependencia es específica de la clase del fármaco y el receptor implicados. A
nivel del sistema orgánico, la abstinencia de opioides se manifiesta por un
importante flujo somatomotor y autonómico (que se refleja en agitación,
hiperalgesia, hipertermia, hipertensión, diarrea, dilatación pupilar y
liberación de prácticamente todas las hormonas hipofisarias y de la médula
suprarrenal) y por síntomas afectivos (disforia, ansiedad y depresión).
El estado de abstinencia es muy
aversivo y motiva al receptor del fármaco a realizar grandes esfuerzos para
evitar la abstinencia, es decir, a consumir más de este. De acuerdo con el
fenómeno de la tolerancia cruzada, los fármacos que interactúan con el mismo
receptor de opioides suprimen la abstinencia observada en organismos tolerantes
a otro fármaco que actúa sobre el mismo receptor (p. ej., morfina y metadona).
Adicción
La adicción es un patrón de
comportamiento caracterizado por el uso compulsivo de un fármaco. Los efectos
positivos y de recompensa de los opioides se consideran el componente impulsor
para iniciar su uso recreativo. Esta propiedad de recompensa positiva está
sujeta al desarrollo de la tolerancia. Dada la naturaleza aversiva de los
síntomas de abstinencia, evitar y aliviar los síntomas de abstinencia puede
convertirse en la motivación principal para el consumo compulsivo de fármacos. Cuando
el impulso para adquirir el fármaco ocasiona conductas de búsqueda de la
sustancia que ocurren a pesar del daño físico, emocional o social que sufre el
solicitante de la droga, entonces la obsesión o compulsión por adquirir y
consumir dicho fármaco se considera reflejo de un estado de adicción
Es importante destacar que la
farmacodependencia no es sinónimo de adicción a los fármacos. La tolerancia y
la dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todos los
pacientes pero que no son predictoras de la adicción. Por ejemplo, el dolor por
cáncer a menudo requiere un tratamiento prolongado con altas dosis de opioides,
lo que lleva a la tolerancia y la dependencia. Sin embargo, estos pacientes no
se consideran adictos ni consumidores del fármaco.
Mecanismos de tolerancia/dependencia/abstinencia
Efectos de los opioides de uso clínico
Los opioides, en dependencia de las especificidades de sus receptores,
producen una variedad de efectos consistentes con los roles desempeñados por los sistemas orgánicos con los cuales se asocian los receptores.
Aunque el uso clínico primario de los opioides está dado por sus propiedades analgésicas, ellos producen una serie de otros efectos.
Analgesia
Los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia y euforia (cambios en el estado de ánimo y el entorpecimiento mental). Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor,
éstos informan que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo. Además del alivio de la angustia, algunos pacientes pueden experimentar euforia. La analgesia a menudo ocurre sin pérdida de la
conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia. La morfina
en estas dosis no tiene actividad anticonvulsiva y generalmente no causa
dificultad para hablar, labilidad emocional o deterioro significativo de la
coordinación motora.
Cuando se administra una dosis analgésica de morfina a individuos
normales sin dolor, los pacientes pueden informar que la experiencia con
el fármaco es francamente desagradable. Pueden experimentar somnolencia, dificultad en la meditación, apatía y disminución de la actividad
física.
Estados y mecanismos del dolor
Cualquier análisis significativo sobre la acción de los agentes analgésicos
debe incluir la apreciación de que todo dolor no es el mismo, y que una
serie de variables contribuyen al informe del dolor por parte del paciente
y, por tanto, al efecto del analgésico. Heurísticamente, es posible pensar
que el dolor consiste en varios conjuntos distintos de eventos, descritos
en el siguiente esquema:
Mecanismos de la analgesia inducida por opioides
Las acciones analgésicas de los opioides después de administración sistémica representan acciones en el cerebro, la médula espinal y, en algunos
casos, la periferia.
Acciones supraespinales. Las microinyecciones de morfina en varias regiones cerebrales altamente circunscritas producirán una analgesia potente que es reversible con naloxona, un antagonista de MOR. El mejor
caracterizado de estos sitios es la región PAG mesencefálica.
Acción de los opioides en la médula espinal. La acción local de los opioides
en la médula espinal presionará selectivamente la descarga de las neuronas del cuerno dorsal espinal evocadas por fibras nerviosas aferentes pequeñas (alto umbral) pero no grandes (bajo umbral).
Acción periférica. La aplicación directa de altas concentraciones de
opioides a un nervio periférico puede, de hecho, producir una acción similar a la del anestésico local, pero este efecto no se revierte con la naloxona y se cree que refleja una acción “inespecífica”.
- Efectos respiratorios
Aunque los efectos de los opioides sobre la respiración se demuestran
con facilidad, rara vez ocurre depresión respiratoria clínicamente significativa con dosis analgésicas estándar en ausencia de otras variables contribuyentes .
Sin embargo, se
debe destacar que la depresión respiratoria representa la causa principal de
morbilidad secundaria a la terapia con opioides. En los seres humanos, la
muerte por envenenamiento con opioides casi siempre se debe a un paro
respiratorio u obstrucción.
Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria
MOR mediante varios mecanismos:
• Efecto depresivo directo en la generación de ritmo.
• Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de CO2.
• Efecto sobre los quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico que
reduce las respuestas ventilatorias que normalmente son conducidas
por la hipoxia.
- Hiperalgesia inducida por opioides
Se ha observado un aumento paradójico en los estados de dolor en respuesta a exposición aguda (de horas a días) y crónica a opioides. Este aumento se puede reflejar por aumentos inexplicables en los informes de
dolor, niveles de dolor aumentados al incrementar las dosis de opioides
o una sensibilidad difusa no asociada con el dolor original.
- Sedación
Los opioides pueden producir somnolencia y deterioro cognitivo. Tal depresión puede aumentar la insuficiencia respiratoria. Estos efectos generalmente se observan después del inicio de la terapia con opioides o
después del incremento de la dosis. Es importante destacar que estos
efectos sobre la excitación se resuelven en unos pocos días. Al igual que
con la depresión respiratoria, el grado de efecto del fármaco puede intensificarse mediante una variedad de factores predisponentes del paciente,
que incluyen demencia, encefalopatías, tumores cerebrales y otros medicamentos depresores, como somníferos, antihistamínicos, antidepresivos
y ansiolíticos.
- Efectos neuroendocrinos
La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis está
bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje HPA. En
general, los opioides similares a la morfina reducen la liberación de un
gran número de hormonas HPA.
Hormonas sexuales:
En los hombres:
-La terapia aguda con opioides reduce el cortisol, la testosterona y las gonadotropinas en plasma.
-La inhibición de la función
suprarrenal se refleja por la reducción de la producción de cortisol y la
reducción de los andrógenos suprarrenales (DHEA).
-Puede provocar una disminución de la libido
y, con una exposición prolongada, características sexuales secundarias
reducidas.
En las mujeres:
-La morfina dará como resultado liberación menor de LH y
FSH.
-Estas exposiciones están asociadas con las
irregularidades del ciclo menstrual.
Prolactina. La liberación de prolactina desde la parte anterior de la hipófisis está bajo control inhibitorio por DA liberada por las neuronas del
núcleo arcuato. Los agonistas MOR actúan presinápticamente en estas
terminales liberadoras de DA para inhibir la liberación de DA y de ese
modo aumentar la prolactina plasmática.
Hormona antidiurética y oxitocina. Los efectos de los opioides en la liberación de ADH y oxitocina son complejos. Estas hormonas se sintetizan
en el pericarion de las neuronas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan desde la hipófisis posterior.
- Ataques y convulsiones
En niños mayores y adultos,
dosis moderadamente más altas de opioides producen disminución del EEG. En el
recién nacido, la morfina puede producir actividad epileptiforme y
ocasionalmente actividad convulsiva.
Es probable que intervengan varios
mecanismos en estas acciones excitadoras:
• Inhibición de
interneuronas inhibidoras. Los fármacos de tipo morfina excitan
indirectamente ciertos grupos de neuronas, como las células piramidales del
hipocampo, al inhibir la inhibición ejercida de otro modo por las interneuronas
GABAérgicas.
• Efectos estimuladores
directos. Los opioides pueden interactuar con receptores acoplados a través
de proteínas G inhibidoras y estimuladoras con tolerancia al acoplamiento
inhibidor, pero no al acoplamiento excitador después de exposiciones continuas.
• Acciones mediadas por
receptores no opioides. Los metabolitos de varios opioides
(morfina-3-glucurónido, normeperidina) se han visto implicados en la actividad
convulsiva.
- Tos
La tos es un reflejo de
protección provocado por la estimulación de las vías respiratorias. Implica una
expresión rápida del aire contra una glotis cerrada transitoriamente. El
reflejo es complejo y afecta al sistema nervioso central y periférico, así como
al músculo liso del árbol bronquial. La morfina y los opioides relacionados
deprimen el reflejo de la tos, al menos en parte, por un efecto directo en un
centro de tos en la médula; esta supresión de la tos se puede lograr sin
alterar la función glotal protectora.
- Náuseas y efectos eméticos
Las náuseas y los vómitos
producidos por fármacos similares a la morfina son efectos secundarios causados
por la estimulación directa de la zona de activación del quimiorreceptor para
la emesis en el área postrema de la médula
- Sistema cardiovascular
En el paciente en posición
supina, las dosis terapéuticas de opioides similares a la morfina no tienen un
efecto importante sobre la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca y el
ritmo. Tales dosis pueden, sin embargo, producir vasodilatación periférica,
resistencia periférica reducida y una inhibición de los reflejos
barorreceptores. Por tanto, cuando los pacientes en decúbito supino ocupan la
posición con la cabeza hacia arriba, pueden producirse hipotensión ortostática
y desmayos.
- Tono muscular esquelético
Los opioides, en dosis
terapéuticas requeridas para la analgesia, tienen poco efecto sobre el tono o
la función motora. Sin embargo, altas dosis de opioides, como se usan para la
inducción anestésica, producen rigidez muscular. El mioclono, que va
desde temblores leves hasta espasmo generalizado, es un efecto secundario
ocasional que se ha notificado con todos los agonistas opioides utilizados
clínicamente y es en particular prevalente en pacientes que reciben dosis
elevadas.
- Tracto GI
Los opioides tienen efectos
importantes en todos los aspectos de la función GI. Entre 40 y 95% de los pacientes
tratados con opioides desarrollan estreñimiento y cambios en la función
intestinal.
- Uréter y vejiga urinaria
La morfina inhibe el reflejo
de micción urinario y aumenta el tono del esfínter externo con un incremento
resultante en el volumen de la vejiga. Se desarrolla tolerancia a estos efectos
de los opioides en la vejiga. Desde el punto de vista clínico, la inhibición de
la micción mediada por opioides puede ser de tal gravedad que a veces se
requiere cateterismo después de dosis terapéuticas de morfina, particularmente
con administración raquídea del medicamento.
- Útero
La morfina en el útero puede
prolongar el parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por administración de
oxitócicos, la morfina tiende a restablecer las contracciones a la normalidad.
- Piel
Las dosis terapéuticas de morfina provocan la
dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. Con frecuencia aparece
enrojecimiento de la piel de la cara, el cuello y la parte superior del tórax.
El prurito generalmente sigue a la administración sistémica de morfina. El
prurito se observa fácilmente con morfina y meperidina, pero en mucha menor
medida con fentanilo o sufentanilo. La acción sistémica es sensible a los
antihistamínicos (difenhidramina) y se correlaciona con las propiedades de desgranulación
de los mastocitos del opioide.
- Sistema inmune
Los opioides modulan la
función inmune por efectos directos sobre las células del sistema inmune e
indirectamente a través de mecanismos neuronales mediados centralmente. Los
efectos inmunomoduladores centrales agudos de los opioides pueden estar
mediados por la activación del sistema nervioso simpático; los efectos crónicos
de los opioides pueden implicar la modulación del eje HPA. Los efectos directos
sobre las células inmunes pueden implicar variantes únicas de los receptores
opioides neuronales clásicos, siendo las variantes MOR las más prominentes. Un
mecanismo propuesto para los efectos inmunosupresores de la morfina en los
neutrófilos es a través de la inhibición dependiente de NO de la activación de
NF-κB, o mediante la activación de cinasas MAP.
- Regulación de la temperatura
Los opioides alteran
el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor,
de manera tal que la temperatura corporal por lo general disminuye levemente.
Los agonistas en el MOR (p. ej., alfentanilo y meperidina), que actúan en el
CNS, producen umbrales ligeramente aumentados para la sudoración y reducen en
forma significativa las temperaturas umbral para evocar vasoconstricción y
escalofríos.
Medicamentos opioides empleados clínicamente
Son relativamente selectivos
para los MOR. Producen analgesia, afectan el estado de ánimo y el
comportamiento gratificante, y alteran las funciones respiratoria,
cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina. Los agonistas KOR, con
algunas excepciones (p. ej., butorfanol), no suelen emplearse para el
tratamiento a largo plazo porque pueden producir efectos disfóricos y
psicotomiméticos. Los agonistas DOR, aunque son analgésicamente activos, no han
encontrado utilidad clínica, y los agonistas NOR carecen de efectos
analgésicos. Los opioides que son relativamente selectivos para los receptores
a dosis más bajas pueden interactuar con tipos de receptores adicionales cuando
se administran en dosis altas, especialmente a medida que se aumentan las dosis
para superar la tolerancia.
Los agentes mixtos
agonistas-antagonistas frecuentemente interactúan con más de un tipo de
receptor a dosis clínicas habituales. A menudo se observa un “efecto
de techo” que limita la cantidad de analgesia alcanzable con estos fármacos,
como es el caso de la buprenorfina, que está aprobada para el tratamiento de la
dependencia de los opioides. Algunos fármacos agonistas-antagonistas mixtos,
como la pentazocina y la nalorfina (no disponible en Estados Unidos), pueden
precipitar la abstinencia en pacientes tolerantes a opioides. Por estas
razones, a excepción del uso sancionado de la buprenorfina para tratar la
adicción a los opioides, el uso clínico de fármacos agonistas-antagonistas
mixtos es generalmente limitado.
Morfina y agonistas relacionados
estructuralmente
La morfina sigue siendo el estándar contra el cual se miden
los nuevos analgésicos.
- En general, los opioides son moderadamente bien
absorbidos del tracto gastrointestinal. La absorción a través de la
mucosa rectal es adecuada, y algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona)
están disponibles en supositorios.
-Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente a través
de la mucosa nasal o bucal. Aquellos con la mayor liposolubilidad también
pueden ser absorbidos por vía transdérmica.
-Los opioides, en particular la morfina, se han usado
ampliamente por administración intrarraquídea para producir analgesia a través
de una acción espinal. Estos agentes muestran un movimiento transdural útil
adecuado para permitir su uso epidural.
Congéneres de la morfina:
Codeína: La codeína, como analgésico y
como depresor respiratorio, es aproximadamente 60% tan eficaz por vía oral como
por vía parenteral. La codeína se usa por lo regular para el tratamiento de la
tos, frecuentemente en formas de dosis combinadas con acetaminofén o aspirina.
Muestra
una afinidad modesta por el receptor μ. El fármaco tiene una afinidad
excepcionalmente baja por los receptores opioides, y aunque el efecto
analgésico de la codeína tal vez se deba a su conversión a morfina, las
acciones antitusivas de la codeína pueden implicar receptores distintos que se
unen a la codeína. Una vez absorbida, el hígado metaboliza la codeína.
Heroína: La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza
rápidamente a 6-MAM, que a su vez se hidroliza a morfina. La heroína y la 6-MAM
son más liposolubles que la morfina y entran al cerebro con mayor facilidad. La
evidencia sugiere que la morfina y la 6-MAM son responsables de las acciones
farmacológicas de la heroína.
Hidromorfona: Se
usa comúnmente como medicamento intravenoso. El fármaco está formulado en
preparaciones parenterales, rectales, subcutáneas y orales y como una
formulación nebulizada y se administra fuera de lo aprobado
por vía epidural o intratecal. La hidromorfona tiene una solubilidad en lípidos
más alta que la morfina, lo que da como resultado en un inicio más rápido que
la morfina, y se considera que es varias veces más potente que la morfina.
Oxicodona: Es un opioide semisintético sintetizado a partir de la
tebaína alcaloide. La molécula somete a metabolismo hepático a la más potente
oximorfona opioide μ. La oxicodona está disponible como medicamento de un solo
ingrediente en preparaciones de liberación inmediata y de liberación
controlada.
Hidrocodona: se sintetiza a partir de la codeína. Se usa
por vía oral para aliviar el dolor moderado a intenso y se emplea en una
formulación líquida como antitusivo. Es aproximadamente equivalente a la
oxicodona, con un inicio de acción de 10-30 min y una duración de 4-6 h.
Oximorfona: Es un potente agonista de MOR
con inicio de analgesia después de la administración parenteral en
aproximadamente 5-10 min y una duración de acción de 3-4 h.
Efectos adversos y precauciones
La morfina y los opioides relacionados, además de sus
efectos como analgésicos, producen un amplio espectro de efectos que reflejan
la distribución de los receptores de opioides a través de los sistemas
orgánicos. Estos efectos incluyen depresión respiratoria, náuseas, vómitos,
mareos, confusión mental, disforia, prurito, estreñimiento, aumento de la presión
en el tracto biliar, retención urinaria, hipotensión y, rara vez, delirio.
Otros morfinanos
Levorfanol: Es un agonista opioide de la serie
morfinan. Tiene afinidad en los MOR, KOR y DOR y está disponible para
administración intravenosa, intramuscular y oral. Los efectos farmacológicos
del levorfanol son muy similares a los de la morfina. Comparado con la morfina,
este agente es aproximadamente siete veces más potente y puede producir menos
náuseas y vómitos.
Analgésicos de piperidina y fenilpiperidina
Meperidina, difenoxilato, loperamida: Los agentes meperidina,
difenoxilato y loperamida son agonistas MOR con los principales efectos
farmacológicos sobre el CNS y los elementos neurales en el intestino.
Meperidina:
es
predominantemente un agonista MOR que produce un patrón de efectos similar pero
no idéntico a los ya descritos para la morfina. Es un potente agonista en MOR
en el CNS, que produce fuertes acciones analgésicas. La meperidina causa
constricción pupilar, aumenta la sensibilidad del aparato laberíntico y tiene
efectos sobre la secreción de hormonas hipofisarias similares a los que ejerce
la morfina.
Los efectos de la meperidina en el sistema cardiovascular
generalmente se parecen a los de la morfina, incluida la liberación de
histamina después de la administración parenteral. La administración intramuscular
de dosis terapéuticas de meperidina no afecta significativamente la frecuencia
cardiaca, pero la administración intravenosa frecuentemente produce un marcado
aumento de esta.
Al igual que con otros opioides, las dosis clínicas de
meperidina disminuyen el vaciado gástrico lo suficiente como para retrasar
significativamente la absorción de otros fármacos. El útero de una mujer no
embarazada por lo general es levemente estimulado por la meperidina.
Administrada antes de un oxitócico, no ejerce ningún efecto antagónico. Las
dosis terapéuticas administradas durante el trabajo de parto activo no retrasan
el proceso de nacimiento; de hecho, la frecuencia, la duración y la amplitud de
la contracción uterina pueden aumentar.
El uso principal de la meperidina es para la analgesia. Los
efectos analgésicos de la meperidina son detectables aproximadamente 15 min
después de la administración oral.
Difenoxilato:
es
un congénere de meperidina que tiene un efecto de estreñimiento definitivo en
seres humanos. Su único uso aprobado es en el tratamiento de la diarrea. El
difenoxilato es inusual ya que incluso sus sales son prácticamente insolubles
en solución acuosa, lo que reduce la probabilidad de abuso por vía parenteral
Loperamida:
es
un derivado de piperidina. Disminuye la motilidad GI por los efectos en los
músculos circulares y longitudinales del intestino. Parte de su efecto
antidiarreico puede deberse a una reducción de los procesos de secreción
gastrointestinal. El efecto secundario más común son los calambres abdominales.
Fentanilo y congéneres
Fentanilo:
es
un opioide sintético relacionado con las fenilpiperidinas. Las acciones de
fentanilo y sus congéneres sufentanilo, remifentanilo y alfentanilo son
similares a las de otros agonistas MOR. Se usa en el tratamiento de estados de
dolor graves administrados por varias vías de administración. Estos agentes son
altamente solubles en lípidos y atraviesan rápidamente la barrera del cerebro.
El fentanilo y sus derivados disminuyen la frecuencia cardiaca
a través de la activación vagal y pueden disminuir moderadamente la presión
arterial.
Remifentanilo:
Las
propiedades farmacológicas de remifentanilo son similares a las del fentanilo y
sufentanilo. Produce incidencias similares de náuseas, vómitos y rigidez
muscular en dependencia de la dosis.
El clorhidrato de remifentanilo es útil para procedimientos
cortos y dolorosos que requieren una intensa analgesia y un embotamiento de las
respuestas al estrés; el medicamento se administra de forma rutinaria mediante
infusión intravenosa continua debido a su corta duración de acción.
Metadona:
es
un agonista MOR de acción prolongada con propiedades farmacológicas
cualitativamente similares a las de la morfina. Las propiedades sobresalientes
de la metadona son su actividad analgésica, su eficacia por vía oral, su
duración prolongada de acción para suprimir los síntomas de abstinencia en
individuos físicamente dependientes y su tendencia a mostrar efectos
persistentes con la administración repetida.
Otros agonistas opioides
Tramadol:
Es
un análogo sintético de codeína que es un agonista MOR débil. Parte de su
efecto analgésico se produce por la inhibición de la captación de NE y 5HT. En
el tratamiento del dolor leve a moderado, el tramadol es tan eficaz como la
morfina o la meperidina. Sin embargo, para el tratamiento del dolor intenso o
crónico, es menos efectivo. Puede causar convulsiones y posiblemente
exacerbar las convulsiones en pacientes con factores predisponentes.
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Tapentadol:
es
estructural y mecánicamente similar al tramadol. Es un inhibidor débil de la
recaptación de monoaminas, pero tiene una actividad significativamente más
potente en los MOR, similar a la oxicodona.
Agonistas opioides parciales:
Pentazosina: Tiene
acciones agonísticas y actividad opiácea antagonista débil.
Los
efectos analgésicos de la pentazocina se deben a acciones agonísticas en KOR. La
pentazocina actúa como un antagonista débil o un agonista parcial en los MOR.
La pentazocina no antagoniza la depresión respiratoria producida por la
morfina. La inyección de lactato de pentazocina está indicada para el alivio
del dolor leve a moderado y también se usa como medicamento preoperatorio y
como complemento de la anestesia. Las tabletas de pentazocina para uso oral
sólo están disponibles en combinaciones de dosis fija con acetaminofén o
naloxona.
Nalbufina: Opioide
agonista KOR-antagonista MOR, con efectos que cualitativamente se parecen a los
de la pentazocina. La nalbufina reduce la respiración tanto
como las dosis equianalgésicas de morfina.
Al
adminisitrar esta cantidad los efectos adversos son la sedación, la sudoración y el dolor de
cabeza son los más comunes.
Al
administrar 70 mg de nalbufina, pueden ocurrir efectos secundarios
psicotomiméticos (p. ej., disforia, pensamientos acelerados y distorsiones de
la imagen corporal). La nalbufina se usa para producir analgesia. Una advertencia: los agentes que
actúan a través de KOR son más efectivos en mujeres que en hombres.
Butorfanol: Es un congénere de
morfinano con un perfil de acciones similar a las de pentazocina y nalbufina:
agonista de KOR y antagonista de MOR. En pacientes posoperatorios, se usa para
el alivio del dolor agudo; una dosis parenteral de 2-3 mg de butorfanol produce
analgesia y depresión respiratoria aproximadamente igual a la producida por 10
mg de morfina u 80-100 mg de meperidina.
Los
principales efectos secundarios del butorfanol son somnolencia, debilidad,
sudoración, sensación de flotación y náuseas.
Buprenorfina: Agonista parcial de MOR
altamente lipofílico que se deriva de la tebaína y es 25-50 veces más potente
que la morfina.
Es
bien absorbida por la mayoría de las rutas y produce analgesia y otros efectos
del CNS que son cualitativamente similares a los de la morfina.
Administrada
por vía sublingual, la buprenorfina (0.4-0.8 mg) produce analgesia
satisfactoria en pacientes posoperatorios.
La
inyección de buprenorfina y la película transdérmica están indicadas para su
uso como analgésico. Las preparaciones sublinguales/bucales de buprenorfina
sola y en combinaciones de dosis fijas con naloxona se usan para el tratamiento
de la dependencia de opioides.
La
depresión respiratoria y otros efectos de la buprenorfina se pueden prevenir
con la administración previa de naloxona, pero no se revierten fácilmente con
altas dosis de naloxona una vez que se han producido los efectos, probablemente
debido a la disociación lenta de la buprenorfina de los receptores opioides.
Antagonistas opioides:
Una
variedad de agentes se une competitivamente a uno o más de los receptores
opioides, muestran poca o ninguna actividad intrínseca y antagonizan de forma
sólida los efectos de los agonistas de receptores. Las sustituciones simples
transforman la morfina en nalorfina, el levorfanol en levalorfano y la
oximorfona en naloxona o naltrexona.
La
mayoría de estos agentes son más o menos liposolubles y tienen una penetración
excelente en el CNS después de la administración sistémica.
Los
antagonistas opioides tienen una utilidad terapéutica obvia en el tratamiento
de la sobredosis de opioides. El antagonismo de los opioides en los seres
humanos se asocia con efectos variables, que van desde ningún efecto hasta la
hiperalgesia leve. Los péptidos opioides endógenos participan en la regulación
de la secreción hipofisaria aparentemente al ejercer efectos inhibidores
tónicos sobre la liberación de ciertas hormonas hipotalámicas.La administración
a largo plazo de antagonistas aumenta la densidad de los receptores opioides en
el cerebro y causa una exageración temporal de las respuestas a la
administración posterior de agonistas opioides.
Pequeñas
dosis (0.4-0.8 mg) de naloxona administradas por vía intramuscular o
intravenosa previenen o revierten con rapidez los efectos de los agonistas del
receptor. En pacientes con depresión respiratoria, se observa un aumento en la
frecuencia respiratoria en 1-2 min. Se revierten los efectos de sedación y la
presión arterial, si se deprime, vuelve a la normalidad. La naloxona revierte
los efectos psicotomiméticos y disfóricos de los agentes agonistas-antagonistas
como la pentazocina, pero se requieren dosis mucho más altas (10-15 mg). La
duración de los efectos antagónicos depende de la dosis, pero generalmente es
de 1-4 h.
Las
dosis más elevadas de naloxona precipitarán un síndrome de abstinencia en
pacientes que dependen de pentazocina, butorfanol o nalbufina. En pacientes
dependientes, los efectos secundarios periféricos de los opioides,
especialmente la motilidad gastrointestinal reducida y el estreñimiento, pueden
revertirse con metilnaltrexona, con dosis subcutáneas (0.15 mg/kg) que producen
evacuaciones intestinales confiables y sin evidencia de signos de abstinencia
mediados centralmente. La naltrexona tiene más eficacia por vía oral y su
duración de acción se acerca a las 24 h posteriores a dosis orales moderadas.
Vías de
administración analgésica de fármacos
Analgesia controlada
por el paciente
Con
PCA, el paciente tiene un control limitado de la dosificación de opioide de una
bomba de infusión programada dentro de parámetros estrictamente obligatorios.
La PCA puede usarse para la administración intravenosa, subcutánea, epidural o
intratecal de opioides.
La
PCA es adecuada para adultos y niños capaces de comprender los principios
involucrados. Se admite que la PCA es preferible a las inyecciones
intramusculares para el control del dolor posoperatorio.
Administración raquídea
La
administración de opioides en los espacios epidurales o intratecales
proporciona un acceso más directo a la primera sinapsis de procesamiento del
dolor en la asta dorsal de la médula espinal. Esto permite el uso de dosis
sustancialmente más bajas que las requeridas para administración oral o
parenteral.
Administración rectal
Es
una alternativa para pacientes con dificultad para deglutir u otra patología oral
y que prefieren una vía menos invasiva que la administración parenteral. Esta
vía no es bien tolerada por la mayoría de los niños. El inicio de la acción
está dentro de los 10 min.
Administración oral
transmucosa
Los
opioides pueden absorberse a través de la mucosa oral más rápidamente que a
través del estómago. La biodisponibilidad es mayor debido a que se evita el
metabolismo de primer paso y los opioides lipófilos se absorben mejor por esta
vía que los compuestos hidrófilos como la morfina.
Administración
transnasal
La
administración es bien tolerada y el alivio del dolor ocurre en los 10 min
siguientes a la administración.
Administración
transdérmica
Esta
modalidad es muy adecuada para el tratamiento del dolor por cáncer debido a su facilidad
de uso, duración prolongada de la acción y niveles sanguíneos estables. Puede
tomar hasta 12 horas para desarrollar analgesia y hasta 16 horas para observar
el efecto clínico completo. Los niveles de plasma se estabilizan después de dos
aplicaciones de parche secuenciales, y la cinética no parece cambiar con
aplicaciones repetidas.
La
t1/2 plasmática después de la eliminación del parche es de aproximadamente 17
h. Es posible que se deban mantener las infusiones de antagonistas durante un
periodo prolongado en caso de que se produzca una sedación excesiva o depresión
respiratoria. Los efectos secundarios dermatológicos de los parches, como
erupción y picazón, generalmente son leves. Se sabe que los pacientes adictos a
opioides mastican los parches y reciben una sobredosis, a veces con resultados
fatales, luego de una absorción bucal y sublingual rápida y eficiente.
Variables que modifican el uso terapéutico de opioides
Variabilidad del
paciente
El
tratamiento apropiado por lo general implica elaborar una estrategia
terapéutica que aborde el estado del dolor de la manera más eficiente, minimice
el potencial de efectos no deseados del medicamento y tome en cuenta las
variables que se describen a continuación que pueden influir en la respuesta
individual del paciente a la analgesia opioide.
Intensidad del dolor
El
aumento de la intensidad del dolor puede requerir dosis ajustadas para producir
una analgesia aceptable con efectos secundarios tolerables.
Tipo de estado del
dolor
Los
sistemas subyacentes a un estado de dolor pueden clasificarse en términos
generales como mediados por eventos secundarios a lesiones e inflamación y por
lesión del sistema nervioso o de los sistemas sensoriales aferentes.
Agudeza y cronicidad
del dolor
En
estados de dolor crónico, el curso diario del dolor puede fluctuar, por
ejemplo, ser más intenso en las horas de la mañana o al despertar. Los estados
artríticos muestran picos asociados con una condición de dolor exacerbada. Los
cambios en la magnitud del dolor ocurren durante la rutina diaria, lo que da
como resultado un “dolor inesperado” durante eventos episódicos tales como
cambios en el vendaje (dolor incidental).
Tolerancia a los
opioides
La
exposición crónica a un agonista opioide generalmente conduce a una reducción
en la eficacia de otros agonistas opioides. El grado de tolerancia puede ser
notable.
Estado físico del
paciente y variables genéticas
Los
opioides se unen con gran afinidad a las proteínas, y factores como el pH
plasmático pueden cambiar drásticamente la unión.
Otros
estados que pueden aumentar el riesgo de efectos adversos de los opioides
incluyen COPD, apnea del sueño, demencia, hipertrofia prostática benigna,
marcha inestable y estreñimiento previo al tratamiento.
Vías de administración
Se
usan vías menos invasivas, como la administración oral, bucal o transdérmica,
para facilitar el cumplimiento por parte del paciente. Las vías intravenosas
son más útiles en el manejo del dolor prehospitalario y posoperatorio y durante
la atención al final de la vida.
Selección y ajuste de
la dosis
El
enfoque conservador para iniciar el tratamiento crónico con opioides sugiere
comenzar con dosis bajas que pueden incrementarse en función de la
farmacocinética del medicamento. Se debe evitar el incremento rápido, y los
medicamentos de rescate deben estar disponibles para el dolor irruptivo durante
el ajuste inicial de la dosificación.
Rotación de opioides
Es
una práctica muy empleada el cambio a un opioide diferente, cuando el paciente
no logra obtener beneficios o los efectos secundarios se vuelven limitantes
antes de que la analgesia sea suficiente. La insuficiencia o la intolerancia de
un opioide no necesariamente predice la respuesta o la aceptación del paciente
a otro opioide. Los agentes típicamente implicados en tales secuencias de
rotación son diversos opioides orales (p. ej., morfina, metadona, dilaudida,
oxicodona) y los sistemas de parches de fentanilo.
👉También lee el siguiente artículo científico: FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTASDE LOS RECEPTORES OPIOIDES
Bibliografía:
Brunton Laurence L., Lazo John S., Parker Keith L. Goodman & Gilman. (2019). Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 13a Edición. McGraw Hill.
Está muy bien la información, me ayudo!Gracias
ResponderEliminarDefinitivamente el tema que más me llamo la atención ya que en un momento de mi vida tuve un accidente en auto, me dejaron opioides para el control del dolor.. ahora se cómo funcionan en nuestro organismo
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